Allogene携手Notch,共同研发针对3种血液癌症的iPSC来源的AlloCAR疗法丨医麦猛爆料


2019年11月8日/医麦客 eMedClub/--11月5日,Allogene Therapeutics公司宣布了一项全球独家合作和许可协议,该公司将与Notch Therapeutics公司合作研究和开发诱导性多功能干细胞( iPSC)来源的AlloCAR™治疗产品。达成协议之后,Allogene和Notch将使用工程胸腺生态位(ETN)平台共同研究和开发针对3种血液癌症(非霍奇金淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤)的基于iPSC的AlloCAR疗法。

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Allogene公司总裁、首席执行官兼联合创始人David Chang对此表示,随着Allogene不断扩大和发展现有的AlloCAR候选药物的创新渠道,这种合作体现了该公司在推进癌症治疗领域的长期承诺,加上Notch的科学创始人Juan CarlosZúñiga-Pflücker博士是产生T细胞和其他功能性免疫细胞应用领域中最受尊敬的专家,这次的合作也许将为患者解锁下一代的细胞疗法。

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▲ Allogene公司总裁、首席执行官兼联合创始人David Chang(图片来源:allogene



强强联合


根据协议条款,Notch将负责下一代iPSC 来源的AlloCAR T™细胞的临床前研究。Allogene将在临床上开发候选产品,并拥有将所得产品在全球范围内商业化的独家权利。Allogene还将向Notch提供预付款1000万美元,并获得Notch 25%的股权。


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▲ 图片来源:allogene


如果Notch达到某些临床前里程碑,可以再获得725万美元的研究付款和每个目标400万美元的收入。Allogene还承诺为每个额外的靶标和细胞类型提供高达2.83亿美元。但是这对合作伙伴没有透露可能有多少个靶标或细胞类型。



CAR-T细胞疗法的领跑者Allogene


Allogene是由Kite 的创始人、首席执行官 Arie Belldegrun 携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士于2018年4月成立的一家总部位于南旧金山的临床阶段生物技术公司,该公司正在开发一系列现货 CAR T细胞治疗候选药物。


该公司A 轮融资 3 亿美元,势如破竹;同年9月,再次完成1.2亿美元的私人融资,由Perceptive Advisors领投,参与此次融资的大多是Allogene的新投资者;2018年10月,Allogene便成功登陆纳斯达克IPO3.24亿美元上市;2019年2月,Allogene宣布在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118,000平方英尺的细胞治疗制造工厂,以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供应。


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▲ Allogene的研发管线(图片来源:Allogene

在该公司成立之初,便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作,接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线,包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。根据协议,Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化,Servier负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25%的股份,允许Allogene获得一系列治疗方案,包括基因编辑技术。


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专属于Notch的ETN平台


Notch是一家免疫细胞疗法公司,致力于开发通用的,同种异体现货T细胞疗法,用于治疗高度未满足的医疗需求的疾病。Notch专有的ETN平台可以通过模仿T细胞起源——人体胸腺的“生态位”,大规模的产生统一的,干细胞的来源的,基因编辑的免疫细胞疗法。作为Notch技术的核心,ETN平台可将完全定义,无饲养层和无血清培养物中的诱导多功能干细胞(iPSC)扩增和分化为成熟的T细胞和其他类型的可以扩大规模的免疫细胞,为成千上万的患者创建细胞库。

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▲ 图片来源:notchtx


该技术的关键特征在于,对于任何基于免疫细胞的治疗应用,包括CAR,CRISPR和合成生物学,免疫细胞都可以在干细胞阶段进行统一的基因编辑。并且Notch ETN技术由Juan CarlosZúñiga-Pflücker博士发明。Juan CarlosZúñiga-Pflücker是多伦多大学免疫学系主任,森尼布鲁克研究所高级科学家和加拿大发展免疫学研究主席。


Notch执行董事长Ulrik B. Nielsen博士表示,如果选择细胞疗法,那么从供体或者患者身上抽取的所有T细胞都有所不同,或者它们有不同的受体,或者处于不同的分化状态,它们之间还存在遗传差异。但是如果从一个克隆的干细胞种群开始的时候,我们就没有这个顾虑。一旦有了更多的统一的干细胞,那么一批可以治疗数百甚至数千名患者,而ETN平台技术可以解决这个问题。



iPSC来源通用CAR-T的相关进展


目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程,成本高昂且费时,并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。那么,在早期成功的基础上,如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品?答案可能是iPSC这样的可再生主细胞系

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▲ Fate Therapeutics的研发管线(图片来源:fatetherapeutics


早在2013年,Dan Kaufman博士和他的团队开发了一种从人类iPSC中大量扩增NK细胞的方法,以用于癌症的治疗。相关成果在Stem Cells Translational Medicine上发表。经过大量的临床前试验, FDA于去年11月批准Kaufman博士和Fate公司开展I期临床试验,测试iPSC衍生的同种异体NK细胞疗法FT500对晚期实体瘤患者的疗效;2019年2月, Fate公司宣布FDA批准另一款也是基于iPSC的NK细胞疗法FT516的IND申请,初步研究将评估其用于治疗某些晚期血癌的安全性和耐受性。


2018年5月,Mesoblast与Cartherics宣布建立合作伙伴关系,开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技术平台的结合旨在促进大规模生产iPSC来源的同种异体CAR-T细胞临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的iPSC转化为潜在的无限数量的杀伤性T细胞,从而消除生产自体CAR-T细胞所需的昂贵资源,以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成的”CAR-T细胞治疗。


2019年7月,武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于iPSC的CAR-T疗法(简称iCART)授权给武田。武田将对该疗法进行临床开发,拥有开发和商业化iCART产品的独家权利,CiRA将获得该疗法临床开发和应用的里程碑付款。预计iCART将在2021年进行第一次人体测试。

2019年7月,获得2.5亿美元融资的Century Therapeutics专注于开发针对血液和实体肿瘤的iPSC同种异体细胞疗法。其平台是一种可以从成体干细胞中产生的干细胞平台,具有无限的自我更新能力,可以进行多轮细胞工程改造。这些工程化改造将产生修饰细胞的主细胞库,从而可以扩大和分化成免疫效应细胞,提供大量的同种异体和同质治疗产品。


结语


尽管开发基于iPSC的疗法要比进入现有的同种异体管线(基于供体T细胞)花费的时间更长,但是这将成为细胞疗法的“下一章”。而这让我们对Allogene和Notch的合作更具期待,在不久的将来会出现什么样的基于iPSC的AlloCAR疗法呢?让我们拭目以待!


参考资料:

1.https://www.allogene.com/

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/allogene-taps-notch-therapeutics-for-cell-therapy-s-next-chapter-stem-cell-based-cancer



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