《NEJM》 临床研究显示,CAR-NK治疗完全缓解率达73%

关于CAR-T免疫疗法,主要的信息来自长期疗效数据以及新的制药巨头入局,而喜人惊艳的成果似乎公布的很少。主要原因在于现有的自体CAR-T疗法主要利用患者本身的T细胞,进行个体化的制备,其过程相当困难,而因T细胞自身过强的免疫反应,很可能会引起严重的CRS等反应。

 

以前的研究表明,针对CD19的CAR-T细胞疗法在急性B细胞淋巴细胞白血病(ALL)患者中产生了68%到93%的缓解率,在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中患者中缓解率57%到71%,在非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中缓解率64%到86%。这些缓解在一定比例的案例中是持久的。

 

随着免疫细胞疗法在癌症治疗中不断取得良好的成果,人们开始思考更多的免疫细胞治疗形式——作为抗癌的第一道防线,NK细胞就成了人们研究的重点。

 

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不久前,《新英格兰医学杂志》报道了一篇关于CAR-NK细胞疗法的最新研究:来自MD安德森癌症中心一项多中心I/II期临床试验(NCT03056339),靶向CD19的CAR-NK细胞,治疗血液系统癌症的缓解率达到73%(8/11),其中7例(4例为淋巴瘤,3例为CLL)是完全缓解,1例患者Richter转化部分缓解,但仍然有持续的CLL。反应发生在输注后30天内的所有剂量水平。注入的CAR-NK细胞在低水平下扩增并持续至少1年。


该NK细胞有一个逆转录病毒载体,能表达编码抗CD19 CAR、白介素-15(IL-15)和诱导caspase 9作为安全开关的基因,用以增加NK细胞存活时间、提高安全性等。研究人员将细胞体外扩增,并在淋巴耗损化疗后单次输注。中位随访时间为13.8个月(范围2.8-20)。

Rezvani及其同事对11名复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(中位年龄60岁,男性,n=7)使用这种人类白细胞抗原(HLA)不匹配的来源于脐带血的抗CD19 CAR-NK细胞,这些患者此前已接受中位数为4(范围,3-11)的先前治疗。

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CAR-NK 治疗的临床效应

 

不过值得注意的是,8名缓解患者有5名在缓解后接受了其他治疗,比如来那度胺、Venetoclax和骨髓移植,因此本次试验的PFS、缓解持续时间(DoR)等指标,并没有被列入考量范围当中。

 

CAR-NK细胞长时间的存在,也只导致了血液学方面的一些3-4级不良事件,但这些对治疗整体并无明显的影响,以至于研究团队都没有启动“自杀开关”caspase 9

 

疗效好、更安全、容易制备还不挑配型,这些好处加在一起,让研究团队对本次的成果非常满意。 2019年11月5日,武田(Takeda)制药有限公司和MD安德森癌症中心(MD Anderson)宣布了一项独家许可协议和研究协议,以开发脐带血衍生的、用IL-15“武装”的CAR NK细胞疗法,用于治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症,预计会在2021年启动CAR-NK疗法的临床II期试验。



参考资料:

1. Rafiq S, Hackett C S, Brentjens R J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy [J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019.

2. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(6): 545-53.

3. Shimasaki N, Jain A, Campana D. NK cells for cancer immunotherapy [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020,

4. Imamura M, Shook D, Kamiya T, et al. Autonomous growth and increased cytotoxicity of natural killer cells expressing membrane-bound interleukin-15[J]. Blood, 2014, 124(7): 1081-1088.

5. Liu E, Tong Y, Dotti G, et al. Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent antitumor activity[J]. Leukemia, 2018, 32(2): 520-531.


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