疫情下欧美药监出台指南积极应对,我们从中学到什么?

如同两个月前国内临床研究面临疫情紧急情况,眼下的美国和欧洲国家,临床试验也遭遇了重重阻力。为此,FDA和EMA快速出台指南积极应对。欧美监管机构认为,应采取一切措施来避免因试验暂停而损害受试者健康的情况发生。


受试者参加试验举步维艰


据生命科学行业市场咨询公司Evaluate旗下的Vantage统计,截至3月20日,大约有315项、涉及172,104例的临床试验,从患者入组到试验数据统计分析都受到了影响。随访受限、医疗服务需求的暴增及从业者的不稳定性令临床研究雪上加霜。受试者被要求自我隔离也给研究者的医学观察带来了困难。


药厂和CRO(申办方)纷纷表示,对正在进行或计划开展的临床试验都需要重新考虑,尽可能降低对受试者的不利影响。


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疫情对全球新药临床试验带来巨大影响  

来源|clinicallabmanager.com


据西方媒体报道,美国和欧洲的患者人心惶惶,不愿意去那些收治新冠肺炎感染者的医院参加临床试验,这将导致严重后果。对参加肿瘤药临床试验的患者来说,临床医生会担心他们来到医院会增加得新冠肺炎的几率,但如果不来,又会面临停药的风险。


在欧洲不堪重负的医院里,临床试验的执行和随访也举步维艰,许多非紧急的治疗和随访都被暂停。美国医院也同样如此,他们限制受试者来医院以避免在院内感染上新冠肺炎。


申办方尽力保证试验不中断


如全中国医疗队伍支援武汉一般,在欧美国家,许多医护人员都被调往疫情最严重的前线,当中包括许多临床试验的主要研究者。因此,试验方案偏离在所难免,尤其到了最后的数据统计和分析环节,一些临床试验甚至刚刚开始就暂停了。


不论大型药厂还是小型生物技术公司,都将临床运营托付给了CRO公司,如IQVIA 、PRA、Syneos公司等。不过,疫情后,许多临床研究监查员(CRA)也被禁止去医院了。如果不能核对数据的一致性,申办方将无法“锁定”试验数据库,这是分析数据之前的重要步骤。没有分析就意味着没有研究结果。很多制药公司的在研项目都会延后。


许多申办方表示启动了应急应对方案,如加大对负责临床试验从业人员的保护措施,保证受试者不断药,开展远程监查,积极与受试者、研究者、伦理委员会和监管机构联系。如不得已中止试验,也会与研究者配合提出后补治疗方案,将受试者的用药影响降到最低,同时做好疫情期间临床试验的记录,尽量保证试验数据的完整性。


FDA建议修订有效终点设置及方案


疫情发生以后,美国FDA和欧洲药品监管局(EMA)出台了指南引导行业的临床开发计划。FDA出台了《新冠疫情下如何开展新药临床试验的指南》,一如既往在第一时间为行业带来指引,而且该指南已立即生效。


FDA开宗明义地写道:FDA在保护美国免受包括新发传染病在内的各种威胁(包括新冠大流行)中被赋予了至关重要的使命。FDA致力于提供及时的指南,以帮助对疫情的持续应对。如果试验机构人员或受试者感染新冠,将面临来自隔离、试验机构关闭、旅行限制、试验用药品的供应链中断和方案偏离的问题。FDA 药品审评与研究机构(CDER)主任珍妮特·伍德科克(Janet Woodcock)博士表示,CDER要对工作做优先排序,但 FDA应能在近期按期完成使用者费承诺的审评目标。


因此,FDA围绕正在开展的和尚未开展的临床试验的补救措施,及如何与监管部门沟通进行了讨论,提出申办者、研究者和伦理委员会应保证受试者的安全性和研究数据的完整性而做出努力,并记录这些工作内容。


FDA认识到可能需要修改试验方案,包括由于新冠疾病控制措施而导致的试验方案偏离。FDA表示,对于方案偏离或研究计划的变更,“可以在没有伦理委员会批准的情况下实施或在IND 申报变更之前实施,但必须事后加以报告。”


就新药临床研究有效性评估而言,FDA建议就有效终点设置及方案予以修订,同时与相应的审评部门进行磋商。


随后,FDA又出台了关于新冠疫情大流行期间医疗产品临床试验实施指南更新的问答,围绕申办方在决定暂停或继续进行中的研究或启动新的研究时,应考虑哪些关键因素、申办方应如何管理方案偏差和对正在进行的试验修改等等10个具体问题展开了主动、详细的解答与沟通交流。


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FDA的指南  来源|FDA网站


西方媒体评论认为,FDA的指南从监管角度给出的意见有助于行业调整行动计划。FDA从保护受试者、保证试验进度、申办者的利益等角度出发,制定了详细的规定。


通过指南,FDA正全力协助申办者确保试验受试者的安全,保持GCP的合规性并最大程度地降低试验完整性的风险。此外, FDA还宣布,它将对国外现场核查推迟到4月。但一些关键性检查还要具体情况具体分析。FDA将取消或推迟不必要的会议,并敦促其工作人员尽可能通过电话召开会议。FDA在3月20日还出台了《疫情期间药品和膳食补充剂的上市后不良反应报告》,药厂可灵活推迟在新冠肺炎大流行期间上市产品的某些不良事件报告。截至4月4日,FDA在新冠疫情期间共出台了20项指南。


中美欧药监应对疫情的法规(内容源自识林)

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EMA指南考虑患者整体利益


在欧洲, EMA 3月11日宣布将所有工作组会议转移到虚拟会议,直到4月底。


欧盟委员会、欧洲药品管理局(EMA)和药品局总部(HMA)于 3 月 20 日发布了《EMA关于在新冠(冠状病毒)大流行期间临床试验管理指南》。


EMA的指南就开展临床试验、进行中的临床试验变更、风险评估、申办方与EMA的沟通交流、申办方与试验机构达成协议并进行沟通、知情同意的变更、试验用药分发的变化、监查的变更以及临床试验方案的偏离都有详细的规定。


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EMA启动瑞德西韦同情用药用于新冠疫情治疗  

来源|EMA网站


EMA提出,必须优先考虑新冠相关的临床试验,指南讨论了如何应对大流行所带来的特殊情况,同时还包括有关新冠治疗药物试验的具体建议。


根据指南,受试者的安全最重要,应权衡参与试验对于受试者和社会风险。申办人要考虑将现场就诊转化为电话或视频就诊,在某些试验场地暂时停止试验,中止或延缓新试验的招募,延长试验期或推迟试验。


指南表示,“要考虑受试者的最大利益,在有生命危险的患者试验中,受试者需要继续接受试验治疗。当暂停试验有可能损害受试者的整体健康和最大利益,这时则应采取一切措施来避免这种情况。”


为减少现场随访,EMA提出有必要将试验用药品直接交付给受试者。一般情况下,药品是在试验机构(如医院和药房)交付给受试者;在突发疫情之下,一些欧盟成员国采纳了由申办者直接将试验用药品交付受试者的方式。


远程监查被提上紧急日程


疫情中,欧盟、美国都讨论到了远程监查。FDA提出,如果不能进行有计划的实地监测访视,申办者应考虑优化使用中央和远程监查程序。在欧盟,EMA的指南也讨论了使用远程监察的可能性,但大多数成员国并不允许采用所谓的“远程源数据验证”(如向申办者提供病历复印件或远程查阅电子病历),因为这可能会损害受试者的权利。


此外,提供已修改的/去标识的PDF文件也不被EMA接受,因为这会大量增加试验机构工作人员的负担。不过,EMA也在调整思路。其指南最后提出,鉴于冠状病毒突发疫情及其防控措施可能会持续很长一段时间,可适当研究与远程访问及其条件相关的临时解决方案,如有限制地查阅受试者的记录,并符合必要性和相称性原则。


伍德科克表示,某些试验不得不暂停或停止,其它试验可能能够转变为远程结果评估。疫情结束后,远程临床评估可能会被广泛采纳。“总体上将是一件非常积极的事情。患者不愿意去试验场地,也不愿意就诊那么多次,如果能有效实现相同的目标而避免这些,将是一个意外收获。”伍德科克说。


在中国,也有临床研究机构在远程监查先试先行,如南方医院药物临床研究中心在疫情期间就上线了临床试验数据远程监查平台,30多项临床试验借助该平台完成监查任务,这在中国尚属首次。


结语


回到中国新药研发和临床研究领域,众多国内生物医药公司在第一时间投身新冠药物、疫苗和研发工作,且开展了大量的临床试验。包括中国医药创新促进会和各家临床研究机构都出台了相应的指南和一级响应措施。其中,中国医药创新促进会连续发出了多项倡议,虽然侧重点各有不同,但对临床研究在疫情期间的开展带来了极大的参考价值。


中国国家药品监督管理总局也快速审批了新冠病毒检测试剂盒、瑞德西韦临床试验、法维拉韦上市申请及临床试验及重组新冠疫苗Ad5-nCoV的临床试验,此外,还批准了化湿败毒颗粒治疗新冠肺炎进入IND。


疫情期间,各种突发状况都是平日里不可预料到的,此时更需要监管方和产业界快速反应,灵活调整思路,携手合作。我们亟待中国的药监部门发挥其药品审评审批的科学专长,统一指挥和部署,与行业展开充分的沟通交流,应对各种突发情况。



参考资料:

FDA及EMA官网、识林微信公众号、中国医药创新促进会微信公众号、 CCHRPP工作委员会微信公众号


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