Car-T专栏下篇 | 春与青溪长,Car-T商业化的展望和长期发展

Car-T商业化有困难,但也充满展望


市场目前较为担心Car-T产品的销售不及预期,商业前景难以支撑整个Car-T市场估值。2019年,两款Car-T产品虽然较2018年录得138%的涨幅,但近3个季度销售增速放缓,以YesCarta为例,其在美国及欧洲销售近三季度有所反复,基本维持在同一水平。市场上投资者普遍认为一款有前景的新药应该在上市前几年各季度均保持极高增速增长,而看衰Car-T的产业前景,尤其是吉利德在2019年计提了部分Kite的投资损失,市场的担忧情绪普遍加重。我们认为Car-T作为一种跨时代的细胞治疗方法,其转产与扩产复杂性、医院推广及医生教育、医保支付等方式完全有别于传统化药与大分子生物药,综合分析各影响Car-T销售的因素,我们认为Car-T市场前景仍然向好,市场应当对这种全新的细胞疗法更多的耐心。

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目前Car-T是对一个前所未有的产品销售与推广,无论医保方、医疗提供方还是患者都是一个全新的接受与认知过程,市场也还需要对其复杂性逐步认知。我们认为医院数量以及医生使用Car-T尤其是商业化Car-T产品的积极性对于产品销售额有显著影响,并且些变量又受到多个其他因素的影响。




有资格开展Car-T治疗的医院数量对产品销售有影响
市场普遍没有意识到有资格实施Car-T的治疗医院资源对于Car-T销售的重要性。FDA强制要求Car-T细胞只能在经认证的中心进行使用并由经过培训的医生(HCP)提供,而占美国医疗机构较大比例的肿瘤门诊尚不能提供。目前细胞疗法大多由医院的血液和骨髓移植(BMT)部门提供,一些医院也会建立专门针对细胞疗法的队伍(成员多为原白血病或淋巴瘤小组),同时Car-T 护理交付工作(特别是患者使用资格的审核评估与输注后的管理)又需要跨专业的工作组,这就导致了开展医院必须原先就拥有极强的综合医疗水平和护理能力;Car-T需要细胞疗法专门的数据和质量管理团队进行数据报告和法规监控,并且注射中心必须满足FACT(2018a,2018b)和FDA(2018)的监管法规要求。整个治疗过程从细胞收集,储存,运输和接收都有既定流程和数据要求,这对医院的基础科研能力以及信息化能力提出了极高的要求,因而在Car-T推广中,医院作为弥足珍贵的资源对于Car-T产品的放量尤为重要。

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从历史数据中我们可以发现,拥有Car-T注射资格的医院数量与Car-T销售额之间高度相关,两者之间增长率额基本保持一致。然后,我们用计量模型对销售额和获批医院数进行小样本估计。其中,Yt+1: t+1期的Car-T销售额。Xt: t期的获批医院数。回归结果如下,模型显著,拟合度较好。

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我们对得到的结果做格兰杰因果检验。由于经典回归模型要求数据必须是平稳的,但是这个数据具有明确趋势性,所以考虑证明协整来证明数据间的长期均衡,防止伪回归的现象。Hos代表医院数量。ADF检验发现sale是一阶单整,hos是二阶单整,对hos进行差分处理使其变为一阶单整,然后利用johansen检验验证其是否存在协整关系,结果:d(hos)与sale具有长期均衡关系。

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现有数据无法进行格兰杰因果分析,原因是格兰杰因果检验要求两组序列同为平稳序列,对现有数据进行二阶差分会同时减少样本量,且对医院数进行差分后无法与原本的实际意义联系起来,所以只证明到两变量存在均衡关系。

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综上,我们认为获批医院数量对Car-T销售额的影响是有意义的,但受限于数据量较少,两者间的未来一段时间内的关系仍有待观察。




现有的美国医保政策影响医生选择Car-T的积极性
我们发现在Car-T的绝对疗效以及学术追求的驱动下,医生有较强的使用动力,但各医院对于商业化Car-T仍处于低水平使用阶段,主要受制于现有保险政策使得医院处于亏损状态和临床医生有相对更多的将患者转到临床的选择。

目前的市场还没有充分了解医保政策对于医院使用Car-T积极性的影响。一来是由于美国医保尤其是Medicare和Medicaid的复杂性,二来是Car-T疗法尚处在积极进入各国医保的阶段,市场更为关注增量市场的前景,但是了解美国医保对于Car-T推广的影响有助于我们正确推演未来产品放量的推动力与可能。

目前,美国的医保体系主要由三部分组成:一是针对退伍军人、现役军人、印第安人等建立的公费医疗体制;二是政府举办的Medicare和Medicaid,另外也有州政府主办、面向儿童的儿童健保(State Child Health Insurance Program,简称SCHIP);三是商业医保。在Car-T报销上,由于商保也极大程度受到Medicare和Medicaid影响,Medicaid目前基本不涵盖,我们将重点分析Medicare的基本情况。

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Medicare包括四个部分,分别为住院保险(PartA)、门诊保险(PartB)、商业医保公司提供的医保优势项目(PartC)以及2006年1月开始实施的处方药计划(PartD)。

CAR-T疗法的标价本身就很高,从37.3万美元到47.5万美元不等,但是医院在提供治疗时会产生其他费用,而这部分住院费用会根据病人的情况(是否发生不良反应)从数万美元到数十万美元不等。目前,CMS规定Medicare通过newtechnologyadd-onpayment(NTAP)向医院偿还CAR-T疗法的费用,用其中住院与门诊治疗的报销又有所不同,并且2019年10月起CMS已将B部分的报销级别确定为Car-T的批发成本+6%。

在住院情况下,基本上,CART细胞疗法的基本报销为24.25万美元。然后,医院可以申请所谓的outlier payment,该笔费用可以偿还部分剩余费用,但少于剩余费用的80%。在这种系统下,医院每次管理CART细胞都会损失数万到数十万美元,具体损失将依具体住院费用而定。

在门诊的情况下,医院将获得WAC加上6%(如Yescarta为37.3万+2.238)。如果患者在注入CART细胞疗法后三天内住院,则CMS的三天规则会将报销费率转换为住院费率。不受DRG管理的的癌症中心将根据不同的方法获得报销,并且适用不同的指南。

总体而言,在目前的MediCare还款模式下,每次CAR-T治疗,医院基本都处于亏损状态,最多可能损失30万美元。大多数医院即使在亏损的情况下仍然使用Car-T,除了出门科研和证明自身能力的需求,也是基于Car-T令人叹服的疗效,大部分适合Car-T的患者都经受过了化疗或其他治疗,本身体质已经较弱,而Car-T能够给予这些患者重生的机会。




临床试验对商业化Car-T产品产生一定替代效
我们分析影响医生选择商业化Car-T产品的另一个原因是Car-T临床入组对于医生而言的替代选择性。临床上医生对于病人治疗方案的确立除了考虑病人的身体状态还需考量病人的经济能力,临床上往往存在一些除了Car-T无药可用但自身经济能力不足的患者,出于救人优先的考量,医生往往会建议患者入组临床试验,尤其是目前Car-T产业仍处于积极申报阶段,有大量临床试验开展,这就使得医生可以在降低患者经济负担(进入临床试验一般无需支付Car-T产品的费用,仅需支付住院费用,美国平均为医保前5-10万美元,国内约15万元)的同时,达到救治的目的。

目前,美国约有25%左右的病人被转到临床试验。以3月13日的数据为例,全美正在进行121例Car-T相关临床试验,其中实体瘤34例、血液瘤80例,共招募6917人,其中血液瘤5295人,实体瘤1622人。假设招募实验中有60%患者使用Car-T,实验招募成功率70%,则血液瘤3月13日正在招募患者人数为2224人。由此可见,由于 Car-T行业正处于高速申报期,大量企业正处于将研发品转为产品的阶段,导致了临床试验丰度较高,从而增加了医生的可选择性,因而影响了医生对商业化Car-T产品选择。

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Car-T 生产销售过程中有一定损耗
由于Car-T产品本身复杂性以及患者本身体质导致Car-T生产过程中损耗较大,也为后续进一步将成本转化为销售留下了空间。Car-T的患者往往本身经历过了多次化疗和药物治疗,本身免疫系统已经受到了一定伤害,血液中淋巴细胞数量很可能达不到Car-T制备的要求,同时Car-T生产耗时,有部分患者在等待Car-T制备的过程中病情恶化至不适合Car-T治疗甚至死亡。经验上,这部分患者占比约占8%左右。同时,由于Car-T生产复杂,生产过程中可能造成例如污染等各种问题,导致产品不符合生产标准从而无法一次输送给患者,根据Zuma-1试验,各类生产问题导致的失败占比约10%。


春与青溪长
看好Car-T产业长期发展


尽管Car-T产业仍面临这诸多难题需要解决,但我们长期看好产业发展的趋势,特别是在中国市场,有望出现行业领军企业,理由如下:




美国市场销售将随获批医疗机构增加逐步增长,治疗方式切合中国医疗体系
我们在前文已经论述Car-T的销售额与有资格治疗的医疗机构数量高度相关,目前FDA出于安全性的角度严格规定了Car-T的使用场所。随着医生教育的不断加强以及临床医生对于Car-T副作用更加了解,不良反应的治疗将更为成熟,产品会变得更加可控,预计FDA会逐步降低门槛,对会有越来越多的美国中部地区综合医院及部分有能力的肿瘤诊所获批使用Car-T。在美国占分级医疗系统中绝大多数的诊所将会给Car-T在美国市场的放量提供坚实的基础。

中国医疗体系可能更适合Car-T销售模式。在中国医疗市场,由于大型公立医院在公共医疗中占据着绝对比重,且大型公立医院各个科室基本没有明显短板,近年来医院信息化的推进等各方面因素为Car-T在中国市场放量提供了坚实的基础。目前中国三甲医院数共计763家,国家批准细胞临床治疗研究研究机构共118家(其中医院106家,军队系统医院12家),且已有大量医院具有了Car-T的临床经验(在中国开展临床数已超过美国)。预计今后将有更多的医院报备临床研究资格,数量众多的有资格医院将在Car-T产品正式获批后为产品快速使用提供助力。同时,目前报备的临床中大量是按照医疗技术类申报,随着监管政策的逐步完善(如医疗技术类也需符合GMP标准等),只要未来Car-T商业化产品价格适合(例如等同骨髓移植费用),将有较多的医院选择商业化的Car-T产品。

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Car-T生产成本有望逐步下降,并且国产替代有空间
随着通用型Car等技术的逐步成熟,以及上下游以及CDMO产业的逐渐成熟,Car-T成本有望下降,给国产替代留下空间。目前获批的Car-T成本高昂主要是行业先驱者诺华和吉利德引领行业制定生产和放行标准,其在生产和检验中使用的设备如系统包括DynabeadsCD3/CD28细 胞 治 疗 系 统 CTS 、 Elutra 、 CellSaver®5(Haemonetics)等均来自跨国公司,如GE、赛默飞等,且其检测流 程如CAR-T的鉴别和纯度检测、病毒检测系统及残留DNA、残留蛋白等的检测均靠自己反复摸索,造成了成本高昂。

后续,随着Car-T产业逐渐成熟,上下游供应商逐步熟悉相关生产,相应设备、试剂有望实现降价。

同时,目前还未充分发挥作用的CDMO企业也将发挥作用,尤其是中国的CDMO将快速地发挥其作用。在早前Car-T发展阶段,由于行业标准整体较低且监管理念尚未完全确立,市场上出现了大量的研发机构或企业,但整体起点较低,90%左右的企业在管理理念、注册合规性及生产体系上存在缺陷,导致大量申报机构为的研究所、医院及无药品生产经验药品研发企业,出现了“上百个 IND、十指数批临床”的现象。随着监管的逐步完善,近期出台相关政策的出台,如《GMP 附录-细胞治疗产品》、《人用基因治疗制品总论-中国药典 2020》、《Car-T 产品质检及非临床研究要点》、《细胞治疗产品研究及评价》等,将会有大量不合格的研发企业选择CDMO进行生产,从而逐步发挥CDMO的作用。




Car-T产业与细胞、基因治疗产业发展相辅相成
Car-T对整个细胞、基因治疗产业的可持续性具有推动作用。目前,整个产业较为缺乏具备相应服务能力的CMO/CDMO,包括质粒、病毒载体、CAR-T细胞制备等。而Car-T生产所使用的设备与工艺对于其它类型的细胞、基因治疗具有通用性,许多设备仪器可以相互转化使用,从而一定程度上可以避免产业逐步成熟后生产过剩的问题,长期的资本成本有边际着落。



Car-T市场仍具有极大潜力
Car-T市场仍具有极大潜力(为了简化起见,我们仅计算中国市场作为参考)。CAR-T产品的定价方面,诺华给出了50万美元的高昂定价范围,这是参照美国骨髓移植的费用而制定的价格。我们假定Car-T上市后有两种定价策略,一种是参考骨髓移植在中国的费用40万定价,在这种定价策略下Car-T主要通过市场渗透来实现收入,医保可以参照目前骨髓移植大病保险的方式进行覆盖,有能力的医院基本都会使用该疗法。在计算市场天花板时,我们假定Car-T能获批多发性骨髓瘤及其他骨髓瘤,且其药物经济学上优于巩固和维持治疗的VRd(来那度胺+硼替佐米+少量地塞米松)方案(Car-T还未在中国定价,以美国价格做参考)。

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我国2018年新增癌症人数为380万人(血液瘤约占9.9%),我们假定血液流中T细胞异常增值引起约占30%。其中急性淋巴细胞白血病中适合二线以下疗法的患者约20%,折算不适合Car-T治疗及生产损耗后的预估治疗渗透率30%;骨髓瘤目前还无法治愈,常用的来那度胺等药物只能延长患者的无进展生存期(PFS),国外临床试验显示CAR-T疗法对骨髓瘤疗效显著,假定适合Car-T患者约占30%,渗透率为50%;非霍奇金淋巴瘤的一线用药是利妥昔单抗+化疗,疗效较好,出现复发或转移的比例在40%左右,并预估CAR-T治疗渗透率为 40%。

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另一种定价为初始100万定价,后受竞品影响价格逐年下跌10%,该种定价模式下,主要由有资质的医院使用,预计该类医院数量每两年增加30%、商业化产品渗透率50%,且参照美国医院治疗病人人数情况,平均每家中国医院第1年可治疗30位病人,之后由于产品降价、医生经验增加等因素逐年增长25%。在此假设上我们来推算Car-T获批6年内的中国销售额情况。

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相关公司情况介绍


如上,我们认为Car-T虽然遭受一定质疑与挫折,但仍具有光明的前景。特别是复兴凯特报产后,宣布国内Car-T市场进入了龙头确立的时代,两类企业能跑出来形成上下游协同效应,确立产业龙头地位:1、研发生产端具有优势,能获批报产获得先发优势的企业;2、能够通过规模化显著降低成本的企业。同时,由于Car-T产业生产的复杂性,以及所需原材料、设备的与其他细胞、基因治疗产品具有通用性,可以极大的推动上下游产业的发展。我国生物药产业将成为未来经济转型的支柱行业,且Car-T市场具有较大潜力,给予行业“增持”评级,建议关注CAR-T领域受益上市标的复星医药、金斯瑞、佐力药业,未上市公司斯丹赛、华道生物。




复星医药(600169.SH/2196.HK)——力争成为医药领域的航空母舰

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