BMS在日本提交CAR-T疗法liso-cel上市申请,全球CAR-T市场竞争越发激烈

6月22日,百时美施贵宝(BMS)日本子公司Bristol-Myers Squibb K.K.宣布,已经在日本提交了lisocabtagene maraleucel(liso-cel,JCAR017)的上市申请。


此次申请在再生医学产品类别下提交,liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法,CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输,用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者


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▲ 图片来源:bms

本次申请是基于一项针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者开展的海外临床试验(TRANSCEND NHL 001)以及一项涉及日本患者、涵盖复发或难治性侵袭性B-NHL的全球II期研究的安全性和疗效数据。2018年10月,liso-cel在日本被授予了治疗侵袭性B-NHL的孤儿药资格。

优秀的试验数据


TRANSCEND NHL 001试验评估了liso-cel用于治疗269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者,包括DLBCL。BMS在2019年美国血液学会(ASH 2019)年会上提交了这项关键研究的数据。


在256例可评估疗效的患者中,总缓解率(ORR)为73%(187/256),其中53%的患者(136/256)获得完全缓解(CR)。全部患者亚组的反应相似。中位随访12个月,中位缓解持续时间(DOR)尚未达到;中位总生存期(OS)为21.1个月。病情获得完全缓解的患者中,中位PFS和OS尚未达到,在12个月时,有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。


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▲ 针对淋巴瘤的三款CAR-T疗效和安全性对比(图片来源:evaluate)


安全性方面,在全部患者中,79%(213/269)患有3级或更高级别的治疗紧急不良事件(TEAE),包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。42%(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS),而2%(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30%的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs),10%的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。


有望成为日本第三款CAR-T



本次在日本递交的上市申请,也是BMS继2019年年底向FDA提交liso-cel的上市申请后,它又在第二个国家/地区提交上市申请。不久前,BMS宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月,PDUFA行动日期改为2020年11月16日


事实上,日本市场上已经拥有一款成功商业化的CAR-T细胞治疗。早在2019年3月,诺华的CAR-T疗法的Kymriah已经被日本厚生劳动省(MHLW)正式批准,用于治疗CD19阳性复发或难治性(r/r)B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)和CD19阳性r/r弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。Kymriah亦成为迄今为止第1个在亚洲获得监管批准的针对以上2种B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法,且已被日本纳入医保


此外,第一三共制药股份有限公司(Daiichi Sankyo)于2020年3月31日宣布,已向日本厚生劳动省(MHLW)提交了 CAR-T 细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel(Axi-Cel,Yescarta)的新药上市申请(NDA),用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和相关淋巴瘤的成年患者。


如果一切顺利的话,在第一三共提交的Axi-Cel的上市申请获得批准之后,紧接下来就是BMS的liso-cel。有分析认为,liso-cel预计将成为第三款在日本获批上市的CAR-T细胞疗法。


liso-cel转手历程



liso-cel由Juno研制,2018年1月,新基宣布以90亿美元的价格收购Juno。然后在2019年,BMS740亿美元收购新基。在一系列交易之后,liso-cel成功被BMS收入手中。


liso-cel是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法,其中CD4+和CD8+CAR-T细胞具有精确的1:1比例。liso-cel代表了目前潜在同类最优(best-in-class)的CD19定向CAR-T疗法,之前已被美国FDA授予突破性药物资格。


但同时,liso-cel拥有令人担忧的制造成功率。Transcend-NHL试验实际上招募了344名患者,但由于种种原因,实际上只有256名患者最终获得了符合制造标准的liso-cel。256被用作疗效分析的分母,使得在ASH上公布的数据更加讨喜。根据ASH年会上的报道,TRANSCEND NHL001研究中有25名患者接受了不合格产品,并且有两次无法生产产品的情况;33名患者在接受输注之前死亡;最终数据集中的12个排除项被简单地归类为“其他”。公司表示,接受不合格产品的25名患者的疗效结果与总体研究人群相似。

CAR-T细胞治疗竞争逐渐激烈



至今,市场上依然只有两款CAR-T疗法,但从去年底开始,CAR-T上市第二梯队陆续上场,市场竞争仍然不可小觑。


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▲ 第二梯队CAR-T

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